La zona fu abitata fin dalla più remota antichità: ne è un esempio la Grotta dei Cervi, ricca di pitture,

ma anche i molti monumenti megalitici che costellano l'entroterra.

Le leggende raccontano che la città fu fondata da Idomeneo, eroe della guerra di Troia, o da Dedalo, fuggito dal labirinto di Creta.

Secondo Stefano di Bisanzio vi approdarono per primi navigatori cretesi-micenei forse in fuga dopo la devastante eruzione dell'isola di Santorini.

Fu Hydrûs greca e Hydruntum come municipio romano.

Nel 757 circa, fu conquistata dai Longobardi

ma subito dopo fu riconquistata stabilmente dai Bizantini che ne fecero il capoluogo del Salento

e un'importante piazzaforte per la resistenza ai Normanni.

I Saraceni saccheggiano la città nell'845.

Nel X sec. viene edificata la piccola splendida chiesa bizantina di San Pietro, ricca di affreschi. E' uno dei pochi monumenti del genere ancora esistenti in Italia. Era di rito greco e pacificamente convisse per molti secoli con quello latino.

Otranto è il fulcro dell'ultima resistenza bizantina contro i Normanni (1054-68) e cede solo nel 1070 circa a Roberto il Guiscardo. I Normanni costruiscono una poderosa cinta muraria ritmata da un centinaio di torri quadrangolari.

L'Abbazia di San Nicola di Casole viene fondata nel 1098-1099 per volere del figlio di Roberto il Guiscardo, grande condottiero normanno Boemondo I, protagonista della prima Crociata.

Scrive Ferdinand Gregorovius che Casole era tra le più antiche biblioteche d'Occidente, forse la più antica, nata probabilmente molti secoli prima la venuta dei Normanni, addirittura nel V secolo.

Come altre famosissime abbazie di quell'epoca, possedeva una grande Biblioteca per la diffusione della cultura che contava decine di migliaia di volumi, ed uno Scriptorium, per la copiatura dei testi classici.

La costruzione della Cattedrale, collocata intorno al 1088, da alcuni è attribuita a Guglielmo I.

Il mosaico che pavimenta l'intera area (circa 600 mq.) è opera del monaco Pantaleone di Casole.

L'enorme albero della vita rappresenta persone, animali, piante, angeli e demoni che simboleggiano la storia, la letteratura, la Bibbia, la mitologia, il bene e il male.

La cripta della chiesa, la più antica di Puglia, è probabilmente nata come tribunale romano. Infatti, durante recenti scavi archeologici sono stati rinvenuti cinque tipi di mosaici romani appartenenti a diverse stanze della casa del tribuno

Per la quinta crociata nel 1227, in città arrivò Federico II col suo immenso seguito.

La città fu fortificata nel XIII secolo dall'ammiraglio Ruggero di Lauria.
Viene conquistata nel 1348 Luigi I il Grande, re d'Ungheria, angioino.

A metà del 400 fu presa da Ferdinando I d'Aragona re di Napoli. In quel periodo si segnala come una dei più popolosi centri della zona.

Nel 1453 Costantinopoli, ultimo baluardo cristiano contro l'islam, era stata espugnata da Maometto II. Il nuovo impero musulmano, che sostituiva traumaticamente quello bizantino, puntava a conquistare una testa di ponte per risalire l'Italia.

Nel luglio del 1480 apparve all'orizzonte un'enorme flotta composta da 150 navi per una forza complessiva di 18.000 soldati (Otranto non contava più di 6.000 uomini) sotto il comando di Ghedik Achmed Pascià. Fu probabilmente un vento di scirocco a gonfiare le vele delle galee turche.

La cronaca della spedizione è di Ibn Kemal, uno studioso (1468-1534), che così descrive la Puglia vista da bordo delle navi "…biasimare non si potrebbe chi l'abita. Se vuoi trascorrere vita serena, vai ad abitare là."

Nonostante le lusinghe del Pascià nel tentativo di ottenere un libero accesso, la città tentò di resistere all'assedio.
Pesantemente bombardata da quattro direzioni con numerosi ordini di catapulte, non avendo ricevuto soccorso da Napoli, fu conquistata e devastata.

Il comandante turco fece raccogliere 813 uomini superstiti e li fece condurre sulla vicina collina della Minerva, dove furono obbligati a scegliere l'islam o morire.
Si racconta che il primo martire, pur decapitato, si levò in piedi col solo busto, senza la testa, e restò immobile sino alla esecuzione dell'ultimo dei suoi compagni.
Secondo la tradizione, un carnefice si convertì al Cristianesimo e fu condannato al supplizio del palo.

Venne distrutta anche l'Abbazia di Casole ma fortunatamente almeno una piccolissima parte della sua biblioteca, si è salvata. Infatti tal cardinale Bessarione, instancabile viaggiatore, grande amante della letteratura classica, compiva visite continue nei monasteri greco-bizantini e ovunque raccoglieva, o per meglio dire, razziava, manoscritti della civiltà greco-romana. Il cardinale passò anche da Casole prima degli ottomani e nel 1468 donò alla Biblioteca Marciana 533 volumi greci e 301 volumi latini prelevati dallo scriptorium otrantino.

L'occupazione dura un anno, poi le truppe Aragonesi circondano la città per riconquistarla, ma i Turchi ne hanno modificato le fortificazioni rendendola difficilmente espugnabile. Avviene un fatto decisivo per l'esito dell'assedio: muore a soli 52 anni il grande sultano Maometto II. Bayazid II, suo successore, non fidandosi di Ahmed Pascià, lo richiama a Costantinopoli dove lo fa imprigionare.

Gli storici sono concordi nell'affermare che la riconquista di Otranto abbia sortito l'effetto di arrestare per sempre l'avanzata turca verso l'Occidente.In questo periodo vengono riprogettate completamente le opere di difesa così come sono oggi visibili. Vi lavorano Ciro Ciri, Maestro Ingegnere del duca d'Urbino e Francesco di Giorgio Martini.

Alla fine del 400 la città fu occupara prima dai Veneziani, poi dai Francesi di Carlo VIII.

Horace Walpole (figlio del primo ministro Robert) nel 1769 pubblica "The Castle of Otranto", il primo romanzo gotico. È un caso letterario senza precedenti: l'intera Inghilterra si appassiona alle vicende del principe Manfredo, un malvagio dipinto nelle tinte più cupe.

Durante il Risorgimento ebbe parte attiva nei moti del 1821 e del 1848 e fu tra le prime città del regno a insorgere.

Nella la prima guerra mondiale, il Canale d'Otranto fu teatro di duri scontri fra le flotte italiana e austro-ungarica.